Jardiance

Akcia

Hypoglykemický liek, reverzibilný, účinný a selektívny kompetitívny inhibítor kotransportéra 2-sodná soľ glukózy (SGLT2). Neinhibuje iné transportéry glukózy dôležité pre transport glukózy do periférnych tkanív a je 5 000-krát selektívnejší pre SGLT2 ako pre SGLT1, hlavný transportér zodpovedný za absorpciu glukózy z čreva. SGLT2 je vysoko exprimovaný v obličkách, zatiaľ čo jeho expresia v iných tkanivách je nízka alebo nulová. Je zodpovedný za najdôležitejší transportér za reabsorpciu glukózy z glomerulárneho filtrátu späť do krvi. U pacientov s cukrovkou typu 2 a hyperglykémiou sa filtruje a resorbuje viac glukózy. Empagliflozín zlepšuje kontrolu glykémie u pacientov s cukrovkou 2. typu znížením reabsorpcie glukózy v obličkách. Množstvo glukózy odstránenej obličkami týmto mechanizmom vylučovania močom závisí od koncentrácie glukózy v krvi a hodnoty GFR. Inhibícia SGLT2 u pacientov s diabetom 2. typu a hyperglykémiou vedie k vylučovaniu nadbytočnej glukózy močom. Po perorálnom podaní sa empagliflozín rýchlo vstrebáva s Cmax v plazme asi 1,5 hodiny po podaní. Potom plazmatická koncentrácia klesá dvojfázovým spôsobom s fázou rýchlej distribúcie a relatívne pomalou terminálnou fázou. Po perorálnom podaní roztoku empagliflozínu je penetrácia do erytrocytov asi 37% a väzba na plazmatické bielkoviny - asi 86%. V plazme sa nezistili žiadne hlavné metabolity empagliflozínu, pričom najbežnejšími metabolitmi boli 3 konjugáty s kyselinou glukurónovou (2-, 3- a 6-O-glukuronid). Hlavnou metabolickou cestou empagliflozínu u ľudí je glukuronidácia uridín-5-difosfo-glukuronyltransferázami UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 a UGT1A9. Odhadovaná konečná hodnota T0,5 pre empagliflozín v eliminačnej fáze sa odhaduje na 12,4 h. Pri dávkovaní jedenkrát denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie empagliflozínu dosiahli po piatej dávke. Po perorálnom podaní roztoku empagliflozínu sa približne 96% podanej dávky vylúčilo stolicou (41%) alebo močom (54%).

Dávkovanie

Ústne. Dospelí: Odporúčaná začiatočná dávka je 10 mg raz denne v monoterapii a v kombinácii s inými antihyperglykemikami vrátane inzulínu. U pacientov tolerujúcich dávku 10 mg empagliflozínu jedenkrát denne s eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 a vyžadujúcich prísnejšiu kontrolu glykémie, možno dávku zvýšiť na 25 mg jedenkrát denne. Maximálna denná dávka je 25 mg. Ak sa empagliflozín používa v kombinácii so sulfonylmočovinou alebo s inzulínom, bude možno potrebné znížiť dávku sulfonylmočoviny alebo inzulínu, aby sa znížilo riziko hypoglykémie. Špeciálne skupiny pacientov. Účinnosť lieku z hľadiska kontroly glykémie závisí od funkcie obličiek. U pacientov s eGFR> 60 ml / min / 1,73 m2 alebo CCr> 60 ml / min nie je potrebná úprava dávky. Liečba sa nemá začínať u pacientov s eGFR 2 alebo CCr 2 alebo s CCr pod 60 ml / min, dávka empagliflozínu sa má upraviť alebo udržiavať na 10 mg jedenkrát denne. Liečba sa má prerušiť u pacientov s eGFR pod 45 ml / min / 1,73 m2 alebo s CCr pod 45 ml / min. Liek by sa nemal používať u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek alebo u dialyzovaných pacientov, pretože sa neočakáva, že by u týchto pacientov účinkoval efektívne. U pacientov s poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky. Neodporúča sa používať u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (zvýšená expozícia, obmedzené skúsenosti). Na základe veku pacienta nie je potrebná úprava dávky. U pacientov vo veku 75 rokov a starších je potrebné vziať do úvahy zvýšené riziko objemovej deplécie; liek sa neodporúča používať u pacientov vo veku 85 rokov a starších. Bezpečnosť a účinnosť empagliflozínu u detí a dospievajúcich neboli doteraz stanovené. Spôsob darovania. Tablety sa môžu užívať s jedlom alebo bez jedla. Mali by sa prehltnúť celé a zapiť vodou. Ak sa vynechá dávka, má sa užiť hneď, ako si to pacient uvedomí. Dvojitá dávka sa nemá užiť v ten istý deň.

Prevencia

U pacientov liečených inhibítormi SGLT2 vrátane empagliflozínu boli hlásené zriedkavé prípady diabetickej ketoacidózy (DKA), vrátane život ohrozujúcich a smrteľných prípadov. V niektorých prípadoch bol klinický obraz atypický, iba s miernym zvýšením hladiny glukózy v krvi pod 14 mmol / l (250 mg / dl). Nie je známe, či vyššie dávky empagliflozínu zvyšujú riziko DKA. Riziko diabetickej ketoacidózy sa musí brať do úvahy v prípade nešpecifických príznakov, ako sú nevoľnosť, vracanie, anorexia, bolesti brucha, silný smäd, ťažkosti s dýchaním, zmätenosť, neobvyklá únava alebo ospalosť. Ak sa u nich objavia takéto príznaky, pacienti majú byť okamžite vyšetrení na výskyt ketoacidózy bez ohľadu na hladinu glukózy v krvi. Liečba empagliflozínom sa má okamžite ukončiť u pacientov s podozrením na DKA alebo s diagnostikovanou DKA. Liečba sa má prerušiť u pacientov hospitalizovaných pre veľký chirurgický zákrok alebo pre akútne závažné ochorenie. V obidvoch prípadoch môže byť liečba empagliflozínom znovu zahájená, keď je stav pacienta stabilizovaný. Pred začatím liečby empagliflozínom je potrebné vziať do úvahy faktory, ktoré predisponujú pacienta k ketoacidóze. Medzi pacientov so zvýšeným rizikom DKA patria pacienti s nízkou funkčnou rezervou beta buniek (napr.pacienti s diabetes mellitus 2. typu a nízkymi hladinami C-peptidu alebo s autoimunitným diabetes mellitus s neskorým nástupom (LADA) alebo pacienti s anamnézou pankreatitídy), pacienti s ochorením vedúcim k obmedzeniu príjmu potravy alebo závažnou dehydratáciou, pacienti so zníženou dávkou inzulínu a pacienti s zvýšená potreba inzulínu v dôsledku akútneho ochorenia, chirurgického zákroku alebo zneužívania alkoholu. Inhibítory SGLT2 sa majú u týchto pacientov používať opatrne. Opätovné začatie liečby inhibítorom SGLT2 u pacientov, u ktorých sa predtým vyskytla DKA počas liečby inhibítorom SGLT2, sa neodporúča, pokiaľ nie je zistená a vyriešená iná jasná príčina. Empagliflozín sa nemá používať u pacientov s diabetes mellitus 1. typu, pretože jeho bezpečnosť a účinnosť u týchto pacientov nebola stanovená. Obmedzené údaje z klinických štúdií naznačujú, že DKA je častá u pacientov s cukrovkou 1. typu liečených inhibítormi SGLT2. Liečba empagliflozínom sa nemá zahájiť u pacientov s eGFR pod 60 ml / min / 1,73 m2 alebo s CCr 2 alebo CCr 2 alebo CCr pod 45 ml / min. Empagliflozín sa nemá používať u pacientov s terminálnym ochorením obličiek (SNN) alebo u pacientov na dialýze, pretože sa neočakáva, že by u týchto pacientov účinkoval efektívne. Odporúča sa hodnotiť funkciu obličiek takto: pred začatím liečby empagliflozínom a pravidelne počas liečby, tj najmenej raz ročne; pred začatím liečby inými súčasne podávanými liekmi, ktoré môžu mať nepriaznivý vplyv na funkciu obličiek. V klinických štúdiách s empagliflozínom bolo hlásené poškodenie pečene; Príčinná súvislosť medzi empagliflozínom a poškodením pečene nebola stanovená. Pri liečbe empagliflozínom sa pozoroval nárast hematokritu. Účinok empagliflozínu na vylučovanie glukózy močom súvisí s osmotickou diurézou, ktorá môže mať vplyv na stav hydratácie. Pacienti vo veku 75 rokov a starší môžu byť vystavení väčšiemu riziku objemovej deplécie - zvýšené riziko vedľajších účinkov objemovej deplécie. Preto je potrebné venovať osobitnú pozornosť príjmu tekutín pri súčasnom podávaní s liekmi, ktoré môžu viesť k ich deplécii (napr. Diuretiká, ACE inhibítory). Skúsenosti s liečením pacientov vo veku 85 rokov a starších sú obmedzené. Začatie liečby empagliflozínom sa v tejto vekovej skupine neodporúča. Vzhľadom na mechanizmus účinku inhibítorov SGLT-2 môže osmotická diuréza spojená s terapeutickou glukozúriou spôsobiť mierne zníženie krvného tlaku - je potrebná opatrnosť u pacientov, u ktorých by mohol byť takýto pokles krvného tlaku rizikový, napr. Pacienti s kardiovaskulárnym ochorením, pacienti podstupujúci liečbu antihypertenzíva s anamnézou epizód hypotenzie alebo pacienti vo veku 75 rokov a starší. V prípade stavov, ktoré môžu viesť k strate tekutín v tele (napr. Gastrointestinálne ochorenie), sa odporúča starostlivé sledovanie stavu hydratácie (napr. Fyzikálne vyšetrenie, meranie krvného tlaku, laboratórne testy vrátane hematokritu) a hladiny elektrolytov. Je potrebné zvážiť dočasné prerušenie liečby empagliflozínom, kým sa neupraví strata tekutín. U pacientov s komplikovanou infekciou močových ciest je potrebné zvážiť dočasné pozastavenie liečby empagliflozínom. V prebiehajúcich dlhodobých klinických štúdiách s iným inhibítorom SGLT2 sa pozoroval zvýšený výskyt amputácie dolných končatín (predovšetkým prsta na nohe). Či sa jedná o „účinok triedy liekov“, nie je známe. Rovnako ako u všetkých diabetikov, je dôležité vzdelávať pacientov o preventívnej starostlivosti o nohy. Skúsenosti s liečením pacientov so srdcovým zlyhaním triedy NYHA I-II sú obmedzené a nie sú skúsenosti s pacientmi so stupňom NYHA triedy III-IV. Jedna klinická štúdia uviedla, že 10,1% pacientov malo na začiatku zlyhanie srdca. Zníženie kardiovaskulárnych úmrtí u týchto pacientov bolo rovnaké ako v celkovej populácii v štúdii. Prípravok obsahuje laktózu - nemali by ho používať pacienti so zriedkavými dedičnými poruchami intolerancie galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo malabsorpciou glukózy-galaktózy.

Nežiaduca činnosť

Veľmi časté: Hypoglykémia (ak sa používa v kombinácii so sulfonylmočovinou alebo s inzulínom). Časté: vaginálna kandidóza, vaginitída vulvitída, balanitída a iné infekcie pohlavných orgánov, infekcia močových ciest (vrátane pyelonefritídy a sepsy moču), svrbenie (generalizované), vyrážka, zvýšené močenie, zvýšené lipidy v sére. Menej časté: žihľavka, vyčerpanie objemu tekutín (vrátane poklesu krvného tlaku, poklesu systolického tlaku krvi, dehydratácie, hypotenzie, hypovolémie, ortostatickej hypotenzie a synkopy), dyzúria, zvýšenie kreatinínu v krvi a / alebo zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie, zvýšenie hematokritu. Zriedkavé: diabetická ketoacidóza. Neznáme: angioedém. U pacientov s diabetom 2. typu liečených inhibítormi SGLT2 boli hlásené zriedkavé a závažné prípady diabetickej ketoacidózy a život ohrozujúce alebo smrteľné prípady. U niektorých z týchto pacientov bol priebeh acidózy atypický, len s mierne zvýšenými hladinami glukózy v krvi.

Pripomienky

Pacienti užívajúci liek budú mať pozitívny test na glukózu v moči. Droga má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Je potrebné prijať preventívne opatrenia, aby sa zabránilo hypoglykémii pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov, najmä keď sa podáva súbežne so sulfonylmočovinou a / alebo inzulínom.

Interakcie

Empagliflozín môže zvýšiť diuretický účinok tiazidových a kľučkových diuretík a môže zvýšiť riziko dehydratácie a hypotenzie. Inzulín a látky stimulujúce sekréciu inzulínu, ako sú sulfonylmočoviny, môžu zvyšovať riziko hypoglykémie. Preto, ak sa používa v kombinácii s empagliflozínom, bude možno potrebné znížiť dávku inzulínu alebo inzulínového sekretagóga, aby sa znížilo riziko hypoglykémie. Účinok iných liekov na empagliflozín. Hlavnou cestou metabolizmu empagliflozínu je glukuronidácia prostredníctvom UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 a UGT2B7. Empagliflozín je substrátom ľudských transportérov renálnej absorpcie OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, ale nie OAT1 alebo OCT2; je substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a proteínu rezistencie na rakovinu prsníka (BCRP). Súbežné podávanie empagliflozínu a probenecidu, inhibítora enzýmov UGT a OAT3, viedlo k 26% zvýšeniu plazmatickej Cmax empagliflozínu a k 53% zvýšeniu AUC. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky významné. Účinok indukcie UGT na empagliflozín sa neskúmal. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu liekov, o ktorých je známe, že indukujú enzýmy UGT, kvôli riziku zníženej účinnosti. In vitro interakčná štúdia s gemfibrozilom, inhibítorom transportérov OAT3 a OATP1B1 / 1B3, preukázala po súčasnom podaní zvýšenie Cmax empagliflozínu o 15% a AUC o 59%. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky významné. Inhibícia transportérov OATP1B1 / 1B súčasným podávaním rifampicínu zvýšila Cmax o 75% a AUC empagliflozínu o 35%. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky významné. Expozícia empagliflozínu bola podobná pri súčasnom podávaní s verapamilom, inhibítorom P-gp a bez neho, čo naznačuje, že inhibícia P-gp nemá klinicky významný účinok na empagliflozín. Interakčné štúdie naznačujú, že farmakokinetika empagliflozínu nie je ovplyvnená súbežným podávaním metformínu, glimepiridu, pioglitazónu, sitagliptínu, linagliptínu, warfarínu, verapamilu, ramiprilu, simvastatínu, torasemidu a hydrochlorotiazidu. Účinok empagliflozínu na iné lieky. Empagliflozín neinhibuje, inaktivuje ani neindukuje izoformy CYP450. Empagliflozín neinhibuje UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 alebo UGT2B7. Preto sú interakcie zahŕňajúce hlavné izoformy CYP450 a UGT medzi empagliflozínom a súčasne podávanými substrátmi týchto enzýmov považované za veľmi nepravdepodobné. Empagliflozín v terapeutických dávkach neinhibuje P-gp. Na základe štúdií in vivo sa predpokladá, že empagliflozín pravdepodobne nespôsobuje interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi P-gp. Súbežné podávanie digoxínu, substrátu P-gp, s empagliflozínom viedlo k 6% zvýšeniu AUC a 14% zvýšeniu Cmax digoxínu. Tieto zmeny sa nepovažovali za klinicky významné. Empagliflozín neinhibuje ľudské transportéry renálnej absorpcie, ako sú OAT3, OATP1B1 a OATP1B3, in vitro v klinicky relevantných plazmatických koncentráciách, preto je interakcia so substrátmi týchto transportérov renálnej absorpcie považovaná za veľmi nepravdepodobnú. Interakčné štúdie so zdravými dobrovoľníkmi naznačujú, že empagliflozín nemá klinicky významný vplyv na farmakokinetiku metformínu, glimepiridu, pioglitazónu, sitagliptínu, linagliptínu, simvastatínu, warfarínu, ramipirilu, digoxínu, diuretík a perorálnych kontraceptív.