Javlor

1 ml koncentrátu obsahuje 25 mg vinflunínu (vo forme ditartrátu).

Akcia

Protirakovinový liek. Väzbou na tubulín v mieste viazania alkaloidov na Vinca alebo v jeho blízkosti inhibuje vinflunín jeho polymerizáciu v mikrotubuloch, narúša dynamiku mikrotubulov, spôsobuje progresívnu inhibíciu tvorby mitotického vretienka a v dôsledku toho zastavuje bunkovú mitózu a bunkovú smrť apoptózou. In vivo vykazuje vinflunín silnú protinádorovú aktivitu v rôznych myších modeloch ľudskej rakoviny, a to z hľadiska predĺženia doby prežitia, ako aj inhibície rastu nádoru. Farmakokinetika vinflunínu je lineárna v rozmedzí dávok (30 mg / m2 až 400 mg / m2) používaných u pacientov s rakovinou. Koncentrácia vinflunínu v krvi do značnej miery koreluje so závažnosťou leukopénie, neutropénie a únavy. Asi 67% sa viaže na plazmatické bielkoviny. Konečný distribučný objem je vysoký, okolo 35 l / kg, čo naznačuje rozsiahlu distribúciu do tkanív. Metabolizuje sa za účasti polyfunkčných esteráz na 4-O-deacetylvaniaflunín (DVFL) - aktívny metabolit a hlavný metabolit v krvi, ako aj prostredníctvom CYP3A4 na ďalšie neaktívne metabolity. T0,5 vinflunínu v konečnej fáze je približne 40 hodín. DVFL sa tvorí pomalšie a eliminuje sa pomalšie (T0,5 približne 120 h). Vinflunín a jeho metabolity sa vylučujú stolicou (2/3) a močom (1/3).

Dávkovanie

Intravenózne. Liečba by mala byť zahájená iba lekárom so skúsenosťami s používaním protirakovinových liekov a mala by byť vyhradená iba pre jednotky špecializované na podávanie cytotoxickej chemoterapie. Pred začatím každého liečebného cyklu by sa mal vykonať kompletný krvný obraz. Na začatie liečby (prvé podanie) musí byť počiatočná ANC ≥ 1 500 / mm3, počet krvných doštičiek ≥ 100 000 / mm3. Odporúčaná dávka vinflunínu je 320 mg / m2. každé 3 týždne Ak je výkonnostný stav (PS) WHO / ECOG 1 alebo 0 a došlo k predchádzajúcemu ožiareniu panvy, liečba sa má začať dávkou 280 mg / m2. Ak v 1. cykle nedôjde k žiadnej hematologickej toxicite vedúcej k oneskorenej alebo zníženej dávke, môže sa dávka v nasledujúcich cykloch zvýšiť na 320 mg / m2 každé 3 týždne. Oneskorenie dávky v nasledujúcich cykloch kvôli toxicite. U pacientov s ANC 3 alebo trombocytmi 3 v deň infúzie sa má liečba odložiť až do zlepšenia (ANC ≥ 1 000 / mm3 a trombocyty ≥ 100 000 / mm3) a podľa potreby sa má upraviť dávka; ak nedôjde k zlepšeniu do 2 týždňov, liečba sa má ukončiť. Ak sa v deň plánovanej infúzie vyskytne stredne závažná, závažná alebo život ohrozujúca toxicita cieľového orgánu, liečba sa má odložiť až do zotavenia zo strednej alebo neexistujúcej toxicity alebo do dosiahnutia východiskovej hodnoty pacienta a dávka sa má podľa potreby upraviť; ak nedôjde k zlepšeniu do 2 týždňov, liečba sa má ukončiť. Liečba sa má prerušiť, ak sa u pacientov s anamnézou infarktu myokardu alebo angíny srdca vyskytne ischémia myokardu. Úpravy dávky v závislosti od toxicity. Ak sa u pacienta vyskytnú: neutropénia 4. stupňa (ANC 3)> 7 dní alebo febrilná neutropénia (ANC 3 a horúčka ≥ 38,5 ° C) alebo mukozitída 2. stupňa alebo zápcha ≥ 5 dní alebo ≥ 3. stupeňakékoľvek trvanie alebo akýkoľvek iný typ toxicít stupňa ≥ 3 (okrem zvracania alebo nevoľnosti stupňa 3), pri prvom takomto nežiaducom účinku by sa mala dávka vinflunínu znížiť na 280 mg / m2. (pre začiatočnú dávku 320 mg / m2) alebo až do 250 mg / m2 (pre začiatočnú dávku 280 mg / m2); pre udalosť 2 by sa dávka vinflunínu mala znížiť na 250 mg / m2. (v prípade počiatočnej dávky 320 mg / m2) alebo natrvalo prerušiť liečbu (v prípade začiatočnej dávky 280 mg / m2); v prípade udalosti 3 sa má liečba natrvalo ukončiť (pri začiatočnej dávke 320 mg / m2). Úpravy dávky u pacientov s poškodením funkcie pečene. U pacientov s protrombínovým časom> 70% normálu (PW) a s aspoň jedným z nasledujúcich kritérií nie je potrebná úprava dávky: . Dávka 200 mg / m2 raz za 3 týždne sa odporúča u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) alebo u pacientov s protrombínovým časom ≥ 50% PW a bilirubínom> 3 x ULN a s aminotransferázami> ULN a GGT> ULN. Vinflunín sa neskúmal u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child-Pugh C) alebo u pacientov s protrombínovým časom 5-krát ULN alebo s izolovanými transaminázami> 2,5-násobok ULN (≥ 5-násobok ULN iba za prítomnosti metastatických pečeň) alebo s hladinami GGT> 15-krát ULN. Úpravy dávky u pacientov s poškodením funkcie obličiek. CCr (klírens kreatinínu)> 60 ml / min - nie je potrebná žiadna úprava dávky. Stredne ťažké poškodenie funkcie obličiek (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 raz za 3 týždne Závažné poškodenie funkcie obličiek (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 povrchu tela každé 3 týždne Ak dôjde k toxicite, upravte dávku pre nasledujúce liečebné cykly, ako je uvedené nižšie. Úpravy dávky u starších pacientov. U pacientov vo veku 2 roky každé 3 týždne sa nevyžaduje žiadna úprava dávky. U pacientov vo veku ≥ 80 rokov - 250 mg / m2 každé 3 týždne. Ak dôjde k toxicite, dávka sa má upraviť v nasledujúcich liečebných cykloch, ako je uvedené nižšie. Úpravy dávky podľa toxicity u pacientov s poškodením funkcie obličiek alebo u starších pacientov. Neutropénia 4. stupňa (ANC 3)> 7 dní alebo febrilná neutropénia (ANC 3 a horúčka ≥ 38,5 ° C) alebo mukozitída 2. stupňa alebo zápcha ≥ 5 dní alebo ≥ 3. stupeň počas ľubovoľného trvania alebo iného typu Toxicita ≥ 3 stupňa (okrem zvracania alebo nauzey 3. stupňa), pri prvej takejto nežiaducej udalosti sa má dávka vinflunínu znížiť na 250 mg / m2. (pre začiatočnú dávku 280 mg / m2) alebo až 225 mg / m2 (pre začiatočnú dávku 250 mg / m2); pre udalosť 2 sa má liečba natrvalo ukončiť (bez ohľadu na začiatočnú dávku vinflunínu). Spôsob darovania. Koncentrát sa musí pred podaním zriediť (použitím 0,9% infúzneho roztoku NaCl alebo 5% infúzneho roztoku glukózy). Podávajte iba intravenózne, počas 20-minútovej infúzie. Nepodávať ako intravenózny bolus. Intratekálne podanie môže byť smrteľné. Liek sa môže podávať ako periférnou venóznou punkciou, tak centrálnym prístupom. Pri infúzii do periférnej žily môže vinflunín spôsobiť podráždenie žíl; v prípade jemných alebo tvrdých žíl, lymfedému alebo nedávnej punkcii tej istej žily môže byť výhodnejšie podať liek pomocou centrálneho venózneho katétra. Aby ste zabránili extravazácii, pred začatím infúzie sa uistite, či je ihla správne vložená do žily. Na prepláchnutie žily vždy po zriedení lieku podajte najmenej rovnaký objem 0,9% infúzneho roztoku NaCl alebo 5% infúzneho roztoku glukózy.

Indikácie

Monoterapia na liečbu dospelých pacientov s pokročilým alebo metastatickým prechodným karcinómom močových ciest po zlyhaní predchádzajúcej liečby platinou; účinnosť a bezpečnosť vinflunínu neboli stanovené u pacientov s výkonnostným stavom (PS) ≥2.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na vinflunín, iné vinka alkaloidy alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok. Nedávna (za posledné 2 týždne) alebo súčasná závažná infekcia. Východisková hodnota absolútneho počtu neutrofilov (ANC) 3 pre prvé podanie, východisková hodnota ANC 3 pre nasledujúce podania. Počet krvných doštičiek 3. Dojčenie.

Prevencia

Nie sú žiadne údaje o použití vinflunínu u detí. Pred každou infúziou vinflunínu by sa mal vykonať kompletný krvný obraz pre ANC, krvné doštičky a hladiny hemoglobínu. U pacientov s hematologickou toxicitou sa má odporúčaná dávka znížiť. Používajte opatrne u pacientov s rizikom arytmií (vrátane kongestívneho srdcového zlyhania, predĺženia QT v anamnéze, hypokaliémie) a u pacientov s anamnézou srdcového ochorenia (najmä u pacientov s anamnézou infarktu myokardu, ischémie alebo angína). U pacientov užívajúcich tento liek je potrebné starostlivo sledovať, či sa u nich neprejavia nepriaznivé účinky na srdce. V prípade ischémie myokardu sa má podávanie vinflunínu prerušiť. Z dôvodu rizika závažnej hyponatriémie sa počas liečby vinflunínom odporúča pravidelné sledovanie hladín sodíka v krvi. U pacientov s poruchou funkcie pečene, stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek, sa má dávka znížiť u pacientov vo veku ≥75 rokov. Liečba vinflunínom sa má prerušiť u pacientov so symptómami syndrómu zadnej reverzibilnej encefalopatie (PRES) (ako sú bolesti hlavy, zmätenosť, záchvaty, poruchy videnia, hypertenzia, nauzea, vracanie). U pacientov, u ktorých sa objavia príznaky PRES, sa má sledovať krvný tlak. Na potvrdenie diagnózy sa odporúča zobrazenie mozgu. Klinické a rádiologické príznaky po prerušení liečby zvyčajne rýchlo vymiznú bez následkov. Vzhľadom na to, že vinflunín môže spôsobiť zápchu, je potrebné pacientov upozorniť na vhodnú stravu vrátane hydratácie ústami, príjmu vlákniny a užívania preháňadiel v 1. až 5. alebo 7. deň liečebného cyklu. Pacienti so zvýšeným rizikom zápchy (napr. Súčasné opioidné analgetiká, peritoneálny karcinóm, brušná rezistencia, predchádzajúce veľké chirurgické zákroky na brušnej dutine) majú dostávať osmotické laxatíva raz denne ráno pred raňajkami v 1. až 7. deň. . Ak je prítomná gastrointestinálna toxicita alebo mukozitída, dávka vinflunínu sa má upraviť.

Nežiaduca činnosť

Veľmi časté: neutropénia, leukopénia, anémia, trombocytopénia, hyponatriémia, znížená chuť do jedla, periférna senzorická neuropatia, zápcha, bolesť brucha, vracanie, nauzea, stomatitída, hnačka, alopécia, myalgia, asténia, únava, reakcie v mieste vpichu. , horúčka, chudnutie. Časté: infekcia neutropéniou, infekcia (vírusová, bakteriálna, plesňová), febrilná neutropénia, precitlivenosť, dehydratácia, nespavosť, synkopa, bolesti hlavy, závraty, neuralgia, dysgeúzia, neuropatia, bolesti uší, tachykardia, hypertenzia, venózna trombóza, zápal žily, hypotenzia, dyspnoe, kašeľ, črevná obštrukcia, dysfágia, zmeny v ústnej časti úst, tráviace ťažkosti, vyrážka, žihľavka, svrbenie, nadmerné potenie, svalová slabosť, bolesti kĺbov, chrbta, čeľuste, končatín, kostí, kostrové, bolesť na hrudníku, zimnica, bolesť, opuch. Menej časté: Neutropenická sepsa, bolesť nádorov (hlásené po uvedení lieku na trh), syndróm neprimeranej sekrécie antidiuretického hormónu (SIADH) (hlásené po uvedení lieku na trh), periférna motorická neuropatia, poruchy videnia, vertigo, tinitus, ischémia myokardu, infarkt myokardu, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS), bolesť hrdla a hrtana, bolestivé prehĺtanie, porucha žalúdka, ezofagitída, zmeny ďasien, suchá pokožka, erytém, zlyhanie obličiek, extravazácia, zvýšené transaminázy, zvýšené telesná hmotnosť. Zriedkavé: syndróm zadnej reverzibilnej encefalopatie (hlásený po uvedení lieku na trh).

Gravidita a laktácia

Štúdie na zvieratách preukázali, že vinflunín je teratogénny a embryotoxický; existuje potenciálne riziko rozvoja embryo-fetálnych defektov u ľudí. Vinflunín sa nemá používať počas tehotenstva, pokiaľ to nie je jednoznačne nevyhnutné. Muži a ženy v plodnom veku by mali počas liečby a 3 mesiace po poslednom podaní vinflunínu používať účinnú antikoncepciu. Ak počas liečby dôjde k otehotneniu, pacientka by mala byť informovaná o riziku pre nenarodené dieťa a mala by byť starostlivo sledovaná. Malo by sa zvážiť genetické poradenstvo. Genetické poradenstvo sa tiež odporúča pacientom, ktorí si želajú mať po liečbe deti. Dojčenie je počas liečby vinflunínom kontraindikované. Vzhľadom na možnosť ireverzibilnej neplodnosti spojenej s liečbou vinflunínom je potrebné odporučiť uskladnenie vzorky spermy pred začiatkom liečby.

Pripomienky

V prípade vedľajších účinkov ovplyvňujúcich schopnosť sústrediť sa a reagovať (napr. Únava, závrat, mdloby) sa neodporúča viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Liek by sa mal uchovávať pri teplote 2 - 8 stupňov C.

Interakcie

Vinflunín nemá indukčné vlastnosti CYP1A2, CYP2B6 a CYP3A4, ani nie je inhibítorom CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 a CYP3A4. Nepozorovali sa žiadne farmakokinetické interakcie s cisplatinou, karboplatinou, kapecitabínom, gemcitabínom a doxorubicínom (aj keď kombinácia s doxorubicínom predstavuje obzvlášť vysoké riziko hematologickej toxicity). Vinflunín je substrát Pgp ako iné vinka alkaloidy, ale s nižšou afinitou - riziko klinicky významných interakcií v tomto mechanizme by malo byť nízke. Silné inhibítory CYP3A4 (napr. Ritonavir, ketokonazol, itrakonazol a grapefruitový džús) a silné induktory (napr. Rifampicín a ľubovník bodkovaný - Hypericum perforatum) môžu zvyšovať alebo znižovať hladinu vinflunínu v krvi a DVFL - je potrebné sa vyhnúť kombinácii vinflunínu a týchto liekov. . Paclitaxel a docetaxel (substráty CYP3) môžu mierne spomaliť metabolizmus vinflunínu. Súbežné užívanie vinflunínu a iných liekov, ktoré predlžujú QT / QTc interval, sa neodporúča kvôli zvýšenému riziku arytmie. Použitie vinflunínu s pegylovaným / lipozomálnym doxorubicínom malo za následok 15 - 30% zjavné zvýšenie koncentrácie a 2 až 3-násobné zjavné zníženie AUC doxorubicínu, aj keď nie v koncentrácii metabolitu doxorubicínu (tieto zmeny môžu súvisieť s adsorpciou vinflunínu na lipozómy a zmenou v lipozómoch). zložky krvi) - tento typ kombinácie používajte opatrne. Súbežné užívanie opioidných analgetík s vinflunínom môže zvýšiť riziko zápchy.

Prípravok obsahuje látku: vinflunín