Kadcyla

1 injekčná liekovka obsahuje 100 mg (160 mg) prášku na rekonštitúciu 5 ml (8 ml) roztoku koncentrátu trastuzumab emtansínu v koncentrácii 20 mg / ml na infúziu po rekonštitúcii.

Akcia

Protirakovinový liek. Trastuzumab emtansín je konjugát protilátka-liečivo, ktorý obsahuje trastuzumab, humanizovanú monoklonálnu protilátku anti-HER2 IgG1, kovalentne naviazanú na DM1 (derivát maytansínu, inhibítor mikrotubulov) prostredníctvom stabilného tioéterového spojenia MCC (4- cyklohexán-1-karboxylát). . Emtansín je komplex MCC-DM1. Konjugácia DM1 s trastuzumabom spôsobuje selektívne pôsobenie cytotoxických liekov proti nadmerne exprimujúcim nádorovým bunkám HER2, čím zvyšuje intracelulárnu koncentráciu DM1 priamo v nádorových bunkách. Po väzbe na HER2 je trastuzumab emtansín receptorom sprostredkovaná internalizácia, po ktorej nasleduje lyzozomálna degradácia, pri ktorej sa uvoľňujú katabolity obsahujúce DM1 (predovšetkým lyzín-MCC-DM1). Mechanizmus účinku trastuzumabu emtansínu je sprostredkovaný aktivitou trastuzumabu a DM1. Trastuzumab emtansín sa podobne ako trastuzumab viaže na doménu IV extracelulárnej domény (ECD) receptora, ako aj na receptory Fcy a komplementuje C1q. Okrem toho inhibuje aktivitu ECD domény receptora HER2, inhibuje signalizáciu dráhy fosfatidylinozitol 3-kinázy (PI3-K) a sprostredkováva na protilátkach závislú bunkovú cytotoxicitu (ADCC) v bunkách ľudskej rakoviny prsníka nadmerne exprimujúcich HER2. DM1 sa viaže na tubulín. Inhibíciou polymerizácie tubulínu DM1 aj trastuzumab emtansín spôsobujú zastavenie buniek vo fáze G2 / M bunkového cyklu, čo nakoniec vedie k bunkovej smrti apoptózou. Linker MCC znižuje systémové uvoľňovanie DM1 a zvyšuje jeho koncentráciu v cieľovom mieste. Trastuzumab emtansín sa dekonjuguje a potom sa katabolizuje proteolýzou v bunkových lyzozómoch. DM1 sa primárne metabolizuje CYP3A4 a v menšej miere CYP3A5. T0,5 trastuzumabu je približne 4 dni. Po opakovaných intravenóznych infúziách podávaných v 3-týždňových intervaloch nedošlo k akumulácii trastuzumab emtansínu. Vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku trastuzumab emtansínu.

Dávkovanie

Intravenózne. Prípravok má predpisovať lekár a podávať ho pod dohľadom zdravotníckych pracovníkov so skúsenosťami s liečením pacientov s rakovinou. Pacienti užívajúci trastuzumab emtansín by mali mať HER2 pozitívny karcinóm - skóre Imunohistochemistry (IHC) 3+ alebo pomer ≥2 pri hybridizácii in situ (ISH). Testy sa musia vykonať pomocou diagnostických testov in vitro (IVD) s označením CE. Ak nie je k dispozícii test CE IVD, mal by sa vykonať s iným validovaným testom. Aby sa zabránilo lekárskym chybám, je dôležité skontrolovať štítok na injekčnej liekovke, aby ste sa uistili, že pripravovaným a podávaným liekom je Kadcyla (trastuzumab emtansín) a nie Herceptin (trastuzumab). Odporúčaná dávka je 3,6 mg / kg telesnej hmotnosti. podáva sa ako intravenózna infúzia každé 3 týždne (21-dňový cyklus). Pacienti majú byť liečení až do progresie nádoru alebo do dosiahnutia neprijateľnej toxicity. Počiatočná dávka sa má podať ako 90-minútová intravenózna infúzia. Miesto vpichu je potrebné pozorne sledovať kvôli možnosti subkutánneho prieniku lieku počas podávania. Ak bola predchádzajúca infúzia dobre tolerovaná, môžu sa nasledujúce dávky podať ako 30-minútová infúzia. Pacienti majú byť sledovaní počas infúzie a najmenej 30 minút po nej. Ak sa u pacienta objavia príznaky spojené s infúziou, rýchlosť infúzie sa má spomaliť alebo prerušiť. Trastuzumab emtansín sa má vysadiť v prípade život ohrozujúcich reakcií na infúziu. Na okamžité použitie by mali byť k dispozícii lieky na alergické / anafylaktické reakcie na infúziu a núdzové vybavenie. Ak sa vynechá plánovaná dávka, má sa podať čo najskôr; nečakajte do nasledujúceho cyklu. Dávkovací režim sa má upraviť tak, aby sa dodržal 3-týždňový dávkovací interval. Ďalšia dávka sa má podať podľa odporúčaní pre dávkovanie. Liečba symptomatických vedľajších účinkov môže zahŕňať pravidelné prerušenie liečby, znižovanie dávky alebo prerušenie liečby. Schéma znižovania dávky (začiatočná dávka 3,6 mg / kg): prvé zníženie dávky 3 mg / kg; druhé zníženie dávky o 2,4 mg / kg telesnej hmotnosti; ak je potrebné ďalšie zníženie dávky, liečba sa má ukončiť. Pokyny pre úpravu dávky pri zvýšení AST a ALT: Stupeň 2 (> 2,5 až ≤ 5 x ULN) - nie je potrebná úprava dávky; stupeň 3 (> 5 až ≤ 20 x ULN) - použite prípravok, ak AST / ALT klesne na stupeň ≤ 2 (> 2,5 až 20 x ULN) - liečbu prerušte. Pravidlá úpravy dávky pre hyperbilirubinémiu: stupeň 2 (> 1,5 až ≤3 x ULN) - prípravok používajte, keď hladina bilirubínu klesla na stupeň ≤1. (> ULN až 1,5 x ULN), nie je potrebná úprava dávky; stupeň 3 (> 3 až ≤ 10 x ULN) - použite prípravok, ak koncentrácia bilirubínu klesne na stupeň ≤ 1 (> ULN až 1,5 x ULN), potom dávku znížte (pozri schému znižovania dávky); 4. stupeň (> 10 x ULN) - ukončenie liečby. Pravidlá úpravy dávky pri trombocytopénii: stupeň 3 (koncentrácia trombocytov 25 000 až 3) - prípravok používajte, keď je koncentrácia trombocytov ≤ 1. (napr. ≥75 000 / mm3); úprava dávky nie je potrebná; 4. stupeň (koncentrácia doštičiek 3) - prípravok použite, keď koncentrácia doštičiek dosiahne ≤1. (napr. ≥75 000 / mm3), potom znížte dávku (pozri schému znižovania dávky). Princípy úpravy dávky u pacientov s komorovou dysfunkciou: LVEF 45% - pokračovať v liečbe; LVEF 40% až ≤45% so súčasným znížením ejekčnej frakcie o - prípravok nepoužívajte; Prehodnoťte LVEF do 3 týždňov, ak je LVEF stále o ≥ 10 percentuálnych bodov oproti východiskovej hodnote, prerušte liečbu; symptomatický CHF - ukončite liečbu. Deti a dospievajúci: Bezpečnosť a účinnosť u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli stanovené, pretože diseminovaný karcinóm prsníka (MBC) nie je v tejto populácii známy. Špeciálne skupiny pacientov. Liečba sa má dočasne prerušiť u pacientov, u ktorých sa rozvinie periférna neuropatia 3. alebo 4. stupňa, kým nedosiahne stupeň ≤ 2; pri opätovnom začatí liečby je možné zvážiť zníženie dávky, ako je uvedené v schéme znižovania dávky. U pacientov vo veku ≥ 65 rokov nie je potrebná úprava dávky; neexistujú dostatočné údaje na stanovenie bezpečnosti a účinnosti liečby u pacientov vo veku ≥ 75 rokov. U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie obličiek nie je potrebná úprava začiatočnej dávky; Potenciálnu potrebu úpravy dávky u pacientov so závažnou renálnou insuficienciou nie je možné určiť, a preto je potrebné týchto pacientov starostlivo sledovať. U pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene nie je potrebná úprava začiatočnej dávky. Trastuzumab emtansín sa neskúmal u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene; pri liečbe pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť kvôli známej hepatotoxicite pozorovanej počas liečby. Spôsob darovania. Prípravok by mal byť rozpustený a zriedený zdravotníckym personálom a podaný ako intravenózna infúzia. Nesmie sa podať ako bolus alebo ako rýchla injekcia.

Indikácie

Monoterapia dospelých pacientov s HER2 pozitívnym, neoperovateľným lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka, predtým liečenými trastuzumabom a taxánom, v kombinácii alebo samostatne. Pacienti, ktorí boli predtým liečení na lokálne pokročilé alebo generalizované ochorenie alebo u ktorých došlo k relapsu počas alebo do 6 mesiacov od ukončenia adjuvantnej liečby.

Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na iné zložky prípravku.

Prevencia

V klinických štúdiách s trastuzumab emtansínom boli hlásené prípady intersticiálnej choroby pľúc (ILD), vrátane zápalu pľúc. niektoré boli spojené s akútnym respiračným zlyhaním alebo boli smrteľné. U pacientov s diagnostikovanou ILD alebo pneumóniou sa odporúča prerušiť liečbu prípravkom. Pacienti s pokojovým dyspnoe spojeným s komplikáciami pokročilého štádia rakoviny a pridruženými chorobami môžu mať zvýšené riziko vzniku pľúcnych komplikácií. Počas liečby prípravkom bola pozorovaná hepatotoxicita a závažné poruchy pečene a žlčových ciest vrátane nodulárnej regeneratívnej hypertrofie (NRH) pečene a úmrtí v dôsledku poškodenia pečene vyvolaného liečivom; mohli byť tiež ovplyvnené komorbidity a / alebo súbežne užívané lieky, ktoré majú hepatotoxický potenciál. Pred začatím liečby a pred následným podaním dávky je potrebné monitorovať funkciu pečene. Pacienti s východiskovým zvýšením ALT (napr. Spojeným s pečeňovými metastázami) sú predisponovaní k rozvoju zlyhania pečene a sú vystavení vyššiemu riziku pečeňovej toxicity 3. alebo 3. stupňa alebo zvýšeniu laboratórnych hladín v pečeni. Prípady NRH boli diagnostikované biopsiou pečene. Výskyt NRH by sa mal brať do úvahy u všetkých pacientov s klinickými príznakmi portálnej hypertenzie a / alebo obrazu podobného cirhóze, ktoré sa dajú pozorovať na pečeňovej CT, ale s normálnymi hladinami sérových transamináz a bez iného dôkazu cirhózy. Ak je diagnostikovaná NRH, liečba prípravkom sa má prerušiť. Pred začiatkom liečby sa neskúmalo u pacientov so sérovými transaminázami> 2,5-krát ULN (horná hranica normálu) alebo s celkovým bilirubínom> 1,5-násobok ULN. V prípade, že aktivita sérových transamináz> 3-krát ULN a súčasne celková koncentrácia bilirubínu> 2-násobok ULN, je potrebné liečbu ukončiť. Pri liečbe pacientov s poruchou funkcie pečene je potrebná opatrnosť. Počas liečby existuje zvýšené riziko dysfunkcie ľavej komory. U pacientov liečených trastuzumab emtansínom sa pozorovalo zníženie ejekčnej frakcie ľavej komory (LVEF) o 50 rokov) s počiatočnou nízkou hodnotou LVEF (25 kg / m2). Pred začatím liečby a v pravidelných intervaloch (napr. Každé 3 mesiace) sa majú vykonať štandardné testy srdcovej činnosti (echokardiogram alebo viacnásobná rádioizotopová angiografia). LVEF pacientov na začiatku liečby bol vo väčšine klinických štúdií ≥ 50%. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s kongestívnym srdcovým zlyhaním, závažnými arytmiami vyžadujúcimi liečbu, anamnézou infarktu myokardu alebo nestabilnou angínou pectoris do 6 mesiacov pred randomizáciou alebo s pokojovou dýchavičnosťou v dôsledku pokročilého karcinómu. V prípade porúch ľavej komory sa má ďalšia dávka odložiť alebo sa má liečba ukončiť. Účinok liečby trastuzumabom emtansínom u pacientov, ktorí prerušili liečbu trastuzumabom kvôli reakcii na infúziu, sa neskúmal; terapia týmto liekom sa u tejto skupiny pacientov neodporúča. Liečba sa má prerušiť u pacientov, u ktorých sa vyvinie závažná reakcia spojená s infúziou, kým príznaky neustúpia. O opätovnom začatí liečby sa má uvažovať na základe klinického posúdenia závažnosti reakcie. Liečba sa má prerušiť v prípade život ohrozujúcej infúznej reakcie. Účinok liečby trastuzumab emtansínom u pacientov, ktorí prerušili liečbu trastuzumabom z dôvodu precitlivenosti, sa neskúmal; Použitie trastuzumab emtansínu u týchto pacientov sa neodporúča. Pacienti majú byť sledovaní z hľadiska precitlivenosti / alergických reakcií, ktorých príznaky môžu byť rovnaké ako reakcie súvisiace s infúziou; Boli pozorované závažné anafylaktické reakcie. Ak sa objaví precitlivenosť (so zvýšenými reakciami počas nasledujúcich infúzií), liečba trastuzumabom emtansínom sa má prerušiť.Vzhľadom na riziko hemoragických príhod (vrátane CNS, respiračného a gastrointestinálneho krvácania) je potrebná opatrnosť a je potrebné zvážiť ďalšie sledovanie pri súčasnom podávaní s antikoagulanciami alebo protidoštičkovými liekmi. Pred podaním každej dávky trastuzumabu emtansínu sa odporúča sledovať počet krvných doštičiek. Pacienti s trombocytopéniou (≤ 100 000 / mm3) a pacienti liečení antikoagulanciami (napr. Warfarín, heparín, nízkomolekulárne heparíny) majú byť počas liečby trastuzumab emtansínom starostlivo sledovaní. Trastuzumab emtansín sa neskúmal u pacientov s počtom krvných doštičiek ≤ 100 000 / mm3 pred začiatkom liečby. V prípade zhoršenia trombocytopénie na 3. alebo vyšší stupeň (3) sa prípravok nemá používať, kým toxicita neklesne na 1. stupeň (≥ 75 000 / mm3). V klinických štúdiách s trastuzumab emtansínom sa vyskytla periférna neuropatia 1. stupňa, hlavne senzorická. Pacienti s periférnou neuropatiou stupňa ≥ 3 boli z účasti v klinických štúdiách vylúčení. Liečba pacientov s periférnou neuropatiou 3. alebo 4. stupňa sa má pravidelne prerušovať, kým sa komplikácia nezníži na stupeň ≤ 2. Pacienti majú byť pravidelne sledovaní na príznaky neurotoxicity. Aby sa zlepšila vysledovateľnosť biologických prípravkov, obchodný názov podávaného lieku by mal byť v dokumentácii pacienta zreteľne napísaný (alebo uvedený). Bezpečnosť a účinnosť lieku u detí a dospievajúcich do 18 rokov neboli stanovené, pretože diseminovaný karcinóm prsníka sa v tejto populácii nenachádza. Nesmie sa podať ako bolus alebo ako rýchla injekcia.

Nežiaduca činnosť

Veľmi časté: infekcia močových ciest, trombocytopénia, anémia, hypokaliémia, nespavosť, periférna neuropatia, bolesť hlavy, krvácanie, epistaxa, kašeľ, dyspnoe, stomatitída, hnačka, vracanie, nevoľnosť, zápcha, sucho v ústach, bolesti brucha vyrážka, muskuloskeletálna bolesť, artralgia, myalgia, únava, horúčka, asténia, zimnica, zvýšenie transamináz. Časté: neutropénia, leukopénia, precitlivenosť, závraty, dysgeúzia, poruchy pamäti, syndróm suchého oka, konjunktivitída, poruchy videnia, zvýšené slzenie, dysfunkcia ľavej komory, hypertenzia, dyspepsia, krvácanie z ďasien, svrbenie kože, alopécia, ochorenie nechtov , palmárno-plantárna erytrodyzestézia, žihľavka, periférny edém, zvýšenie alkalickej fosfatázy, reakcie spojené s infúziou (začervenanie kože, zimnica, horúčka, dyspnoe, nízky krvný tlak, sipot, bronchospazmus, tachykardia). Menej časté: zápal pľúc (ILD), hepatotoxicita, zlyhanie pečene, nodulárna regeneratívna hyperplázia, portálna hypertenzia, extravazácia v mieste vpichu (erytém, citlivosť, podráždenie kože, bolesť alebo opuch). Ďalej sa pozorovala hyperbilirubinémia. V klinických štúdiách sa počas liečby trastuzumabom emtansínom vyskytlo zvýšenie sérových transamináz (stupeň 1-4), ktoré bolo obvykle prechodné. Zvýšenie transamináz bolo najčastejšie prechodné a vyvrcholilo 8. deň po podaní dávky. Potom toxicita poklesla na stupeň 1 alebo ustúpila pred ďalším cyklom. Došlo tiež k kumulatívnemu účinku (percento pacientov so zvýšením ALT / AST stupňa 1-2 sa v nasledujúcich cykloch zvýšilo). U pacientov so zvýšenými hladinami transamináz sa u väčšiny pacientov do 30 dní od poslednej dávky trastuzumabu emtansínu vyskytlo zníženie alebo obnovenie toxicity 1. stupňa. Dysfunkcia ľavej komory sa zistila u 2,2% pacientov zúčastňujúcich sa na klinických skúškach. Vo väčšine prípadov boli poklesy LVEF 1. alebo 2. stupňa asymptomatické. Toxicita 3. alebo 4. stupňa sa pozorovala u 0,4% pacientov, zvyčajne počas úvodných cyklov liečby (1–2). Závažné epizódy hemoragických príhod (stupeň ≥3) boli hlásené u 2,2% všetkých pacientov. Trombocytopénia sa vyskytla u 24,9% pacientov v klinických štúdiách a bola najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k prerušeniu liečby. V klinických štúdiách bola incidencia a závažnosť trombocytopénie vyššia u ázijských pacientov. Niektorí pacienti, u ktorých sa vyvinuli tieto komplikácie, boli tiež liečení antikoaguláciou. Vyskytli sa epizódy smrteľného krvácania a závažné komplikácie krvácania vrátane krvácania do CNS. 5,3% pacientov malo pozitívny test na protilátky proti trastuzumab emtansínu.

Gravidita a laktácia

Užívanie trastuzumab emtansínu u gravidných žien sa neodporúča. Pred tehotenstvom by ženy mali byť informované o možnosti poškodenia plodu. Pacientky, ktoré otehotnejú, by však mali okamžite kontaktovať lekára. Ak je tehotná žena liečená trastuzumab emtansínom, odporúča sa dôkladné sledovanie multidisciplinárnym tímom. Trastuzumab môže spôsobiť poškodenie plodu alebo smrť, ak sa podáva tehotnej žene. U detí tehotných žien liečených týmto prípravkom boli hlásené prípady oligohydramniónu, z ktorých niektoré viedli k smrteľnej hypoplázii pľúc. DM1, cytotoxická zložka trastuzumab emtansínu, môže byť teratogénna a potenciálne embryotoxická. Ženy majú prerušiť dojčenie pred začatím liečby trastuzumab emtansínom. Pacientky môžu začať dojčiť 7 mesiacov po ukončení liečby. Ženy v plodnom veku by mali počas liečby týmto liekom a ešte 7 mesiacov po poslednej dávke trastuzumab emtansínu používať účinnú antikoncepciu. Účinné metódy antikoncepcie by mali používať aj muži alebo ich partnerky.

Pripomienky

Pacienti, u ktorých sa vyskytnú reakcie spojené s infúziou, nemajú viesť vozidlá ani obsluhovať stroje, kým tieto príznaky neustúpia. Informácie pripravené na základe SPC z 13. júla 2017 Aktuálny súhrn charakteristických vlastností je k dispozícii na www.roche.pl.

Interakcie

Výsledky štúdií metabolizmu in vitro v ľudských pečeňových mikrozómoch in vitro naznačujú, že DM1 je metabolizovaný primárne enzýmom CYP3A4 a v menšej miere CYP3A5. Je potrebné sa vyhnúť súčasnému použitiu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. Ketokonazolu, itrakonazolu, klaritromycínu, atazanaviru, indinaviru, nefazodónu, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru, telitromycínu a vorikonazolu), pretože to môže zvýšiť hladiny a toxicitu DM1. Mala by sa zvážiť alternatívna formulácia, ktorá neinhibuje alebo len mierne inhibuje CYP3A4. Ak sa nemožno vyhnúť súčasnému použitiu silných inhibítorov CYP3A4, a ak je to možné, zvážte oneskorenie podávania trastuzumab emtansínu, kým sa inhibítory CYP3A4 nevymiznú z obehu (polčasy približne 3 inhibítorov). Ak sa však súčasne používa silný inhibítor CYP3A4 a liečbu trastuzumab emtansínom nie je možné odložiť, v takýchto prípadoch je potrebné pacienta starostlivo sledovať kvôli možným nežiaducim účinkom.

Prípravok obsahuje látku: Trastuzumab emtansín