Pondelok, 6. mája 2013. - Kritické ochorenie, príklad silného akútneho fyzického stresu, je často sprevádzané hyperkortizolémiou, ktorá je úmerná závažnosti ochorenia. Toto pozorovanie sa vždy pripisovalo aktivácii stresom vyvolanej hypotalamo-hypofýzy-nadobličkovej osi a produkcii kortizolu v reakcii na zvýšenie kortikotropínu.
Táto stresová reakcia však nemusí stačiť na zlepšenie vývoja pacientov s relatívnou adrenálnou nedostatočnosťou. Vermes a kol. Hlásili iba prechodné zvýšenie kortikotropínových hladín počas kritického ochorenia, zatiaľ čo hladiny kortizolu zostali zvýšené. Táto paradoxná disociácia medzi hladinami kortizolu a kortikotropínov bola pozorovaná aj pri iných stresových podmienkach.
Okrem alternatívnych aktivátorov produkcie kortizolu, ako sú napríklad prozápalové cytokíny, by ďalším vysvetlením zvýšenia kortizolu s potlačením kortikotropínu mohla byť nižšia degradácia kortizolu.
Hlavnými cestami klírensu kortizolu sú pečeň (prostredníctvom reduktáz A-kruhu ) a oblička (prostredníctvom 11a-hydroxysteroiddehydrogenázy typu 2 . -HSD2], ktorý prevádza kortizol na kortizón). Táto degradácia kortizolu je kompenzovaná jeho regeneráciou z kortizónu prostredníctvom 11a-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 1 (11a-HSD1) v pečeni a tukovom tkanive. Regulácia týchto enzýmov je zložitá.
Na druhej strane, u kriticky chorých pacientov by vysoké hladiny cirkulujúcich žlčových kyselín mohli mať silnú supresívnu moc nad expresiou a aktivitou enzýmov, ktoré metabolizujú kortizol.
Autori predpokladajú, že metabolizmus kortizolu je znížený počas kritického ochorenia, čo prispieva k pretrvávajúcej hyperkortizolémii, ktorá uprednostňuje negatívnu spätnú väzbu kortikotropínu.
Na vyhodnotenie najdôležitejších enzýmov, ktoré metabolizujú kortizol, bolo testovaných 5 aspektov ich metabolizmu u 158 pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIP), ktoré boli porovnané so 64 kontrolami:
a) denné hladiny kortikotropínu a kortizolu;
b) plazmatický klírens kortizolu, metabolizmus a produkcia počas infúzie steroidných hormónov označených deutériom ako indikátorov;
c) plazmatický klírens 100 mg hydrokortizónu;
d) hladiny metabolitu kortizolu v moči a
e) hladiny mediátorovej RNA (mRNA) a proteínov v pečeni a tukovom tkanive.
Zistilo sa, že hladiny cirkulujúceho kortizolu u pacientov prijatých na JIS boli vyššie ako u kontrol, zatiaľ čo hladiny kortikotropínov boli nižšie. U pacientov bola produkcia kortizolu o 83% vyššia, so znížením klírensu> 50% počas infúzie indikátorov a tiež po podaní 100 mg hydrokortizónu.
Všetky tieto faktory predstavovali zvýšenie plazmatických hladín kortizolu 3, 5-násobne v porovnaní s kontrolami. Zmena klírensu kortizolu tiež korelovala s nižšou odpoveďou kortizolu na stimuláciu kortikotropínom. Zníženie metabolizmu kortizolu bolo spojené so zníženou inaktiváciou kortizolu v pečeni a obličkách, čoho dôkazom je množstvo kortizolu v moči, kinetické značkovače a hodnotenie vzoriek biopsie pečene.
V tejto štúdii boli zvýšené hladiny kortizolu u kriticky chorých pacientov vysvetlené iba čiastočne 83% zvýšením produkcie kortizolu v porovnaní s kontrolami. Pretože hladiny kortikotropínov boli v skupine pacientov paradoxne nízke, existuje podozrenie na existenciu mechanizmov, ktoré závisia od osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Autori overili, že zmena klírensu kortizolu prispela k hyperkortizolémii, čo je účinok už pozorovaný v štúdiách uskutočnených v 50. rokoch minulého storočia pred zavedením UTI.
Zníženie klírensu kortizolu sa dá vysvetliť potlačením hladín reduktáz A-kruhu a 11p-HSD2. Za iných okolností, keď je metabolizmus kortizolu znížený, ako je vrodený deficit 11a-HSD2, má negatívna spätná väzba z osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky za následok kompenzačnú reguláciu pod sekréciou kortizolu s nižšími hladinami kortikotropínu a adrenokortikálnej atrofie. Zvýšené hladiny a tvorba kortizolu u pacientov liečených pri UTI odrážajú prítomnosť permanentných stimulov sekrécie kortizolu.
V prítomnosti nízkych hladín kortikotropínu by mohlo byť vysvetlením zvýšená citlivosť na kortikotropín. Autori sa však domnievajú, že sa to zdá nemožné počas kritického ochorenia, vzhľadom na to, že sa nezvyšuje odpoveď kortizolu na stimuláciu kortikotropínom. Najpravdepodobnejšie sú podľa nich prítomné ďalšie látky, ako sú neuropeptidy, katecholamíny alebo cytokíny, najmä preto, že hladiny cytokínov boli veľmi vysoké a pozitívne korelovali s produkciou kortizolu.
Úloha cytokínov bola tiež potvrdená zistením, že iba pacienti s výrazným zápalom mali vyššiu hladinu produkcie kortizolu ako kontroly, zatiaľ čo klírens kortizolu bol potlačený bez ohľadu na zápalový stav. Autori uvádzajú, že u pacientov so zníženým klírensom kortizolu je stále potrebné skúmať, či je adrenokortikálna atrofia spojená s trvalým znižovaním aktivácie kortikotropínových receptorov v adrenokortikálnych bunkách.
Poznamenávajú však, že tento mechanizmus by vysvetlil vysoký výskyt vaskulárnej nestability nadobličiek u chirurgických pacientov s dlhodobým kritickým ochorením, “čo potvrdzuje naše pozorovanie, že pacienti, ktorí reagujú aspoň na stimuláciu kortikotropínmi, mali produkciu a nižší klírens kortizolu, napriek podobnej základnej hladine kortizolu v porovnaní s inými pacientmi. ““
Aj keď to naznačuje každá samostatná štúdia, potvrdenie záverov pomocou viacerých prístupov pomáha vyvodiť závery. Vylučovanie kortizolu močom bolo u kriticky chorých pacientov zvýšené, ale hladiny metabolitu kortizolu boli normálne alebo nízke napriek zvýšenej produkcii kortizolu; Tento model je úplne odlišný od modelu Cushingovho syndrómu.
U kriticky chorých pacientov množstvo metabolitov kortizolu v moči naznačuje nižšiu aktivitu reduktáz A-kruhu a čisté potlačenie prechodu z kortizolu na kortizón. Táto interpretácia bola potvrdená nízkymi hladinami mRNA a proteínov a nízkou aktivitou A-kruhových reduktáz vo vzorkách pečeňovej biopsie.
Autori ľutujú, že nemali vzorky obličiek na kvantifikáciu hladín 11p-HSD2, ale u kriticky chorých pacientov štúdia so stabilnými izotopmi ukázala zmenu produkcie kortizónu, čo naznačuje, že aktivita 11p-HSD2 bola vypúšťa.
Na druhej strane aktivita 11p-HSD1 proteínu a enzýmu vo vzorkách biopsie a tvorba kortizolu D3 in vivo sa nezmenili, takže nie je možné, aby zmenená regenerácia kortizolu z Kortizón predstavuje určitú úlohu u pacientov. „Hoci teoreticky hypoperfúzia orgánov, ktoré metabolizujú kortizol, by mohla znížiť degradáciu kortizolu, “ autori tvrdia, „tento faktor nevysvetľuje naše zistenia.
Naopak, žlčové kyseliny sú známe ako kompetitívne inhibítory a supresory transkripcie enzýmov metabolizujúcich kortizol. Tieto pozorovania u pacientov a zvierat s cholestázou vysvetľujú inhibíciu metabolizmu glukokortikoidov žlčovými kyselinami.
Negatívna korelácia medzi expresiou a aktivitou A-kruhových reduktáz a cirkulujúcimi hladinami žlčových kyselín naznačuje, že u kriticky chorých pacientov môžu vysoké hladiny žlčových kyselín znížiť metabolizmus kortizolu, čo je hypotéza, ktorá sa musí potvrdiť iné vyšetrovania. ““
Medzi obmedzeniami ich štúdie vedci uvádzajú:
Po prvé, bolo by ideálne zdokumentovať všetky zmeny v jednej populácii pacientov, čo nebolo možné, čiastočne z etických dôvodov. Tvrdia však, že päť skupín pacientov bolo porovnaných a výsledky všetkých štúdií potvrdili ich hypotézu zníženia degradácie kortizolu.
Po druhé, biopsie sa získali pri pitvách, ktoré mohli spôsobiť chyby. U pacientov, ktorí prežili, sa však uvádza, že klírens kortizolu bol znížený.
Tieto nálezy majú klinické následky.
„Naše údaje naznačujú, že nízka kortizolová odpoveď na kortikotropínovú stimuláciu nemusí nevyhnutne odrážať adrenálnu nedostatočnosť.“
Existencia hyperkortizolémie počas kritického ochorenia odvodeného zo zníženia degradácie kortizolu „modifikuje naše vedomosti o stresovej reakcii“.
Nižšia inaktivácia kortizolu môže byť dôležitá nielen na zvýšenie jeho cirkulujúcich hladín, ale tiež na zvýšenie hladín a aktivity kortizolu v životne dôležitých tkanivách, ktoré exprimujú inhibičné enzýmy. V praxi však údaje naznačujú, že „stresové dávky“ hydrokortizónu (200 mg / deň), ktoré sa používajú ako náhrada za produkciu kortizolu u kriticky chorých pacientov s podozrením na nadobličku, sú na mínus 3-krát vyššia.
Nakoniec tvrdia, že „naše údaje naznačujú, že nízka kortizolová reakcia na stimuláciu kortikotropínom nemusí nevyhnutne odrážať adrenálnu nedostatočnosť, pretože tvorba kortizolu u kriticky chorých pacientov nie je subnormálna a potlačenie klírensu kortizolu trvá. hyperkortizolémia. “Preto naše výsledky môžu pomôcť vysvetliť, prečo štúdie skúmajúce účinok denného podávania 200 mg hydrokortizónu u pacientov so sepsou (na základe nízkej kortizolovej odpovede na stimuláciu kortikotropínom) priniesol protichodné výsledky. ““
Nakoniec autori dospeli k záveru, že u kriticky chorých pacientov prijatých na JIS možno abnormálne hladiny kortizolu v krvi vysvetliť znížením ich metabolizmu. Toto zistenie má potenciálne dôsledky na diagnostiku adrenálnej insuficiencie a jej liečbu u pacientov prijatých na JIS.
Zdroj:
Tagy:
zdravie Cut-And-Dieťa rodina
Táto stresová reakcia však nemusí stačiť na zlepšenie vývoja pacientov s relatívnou adrenálnou nedostatočnosťou. Vermes a kol. Hlásili iba prechodné zvýšenie kortikotropínových hladín počas kritického ochorenia, zatiaľ čo hladiny kortizolu zostali zvýšené. Táto paradoxná disociácia medzi hladinami kortizolu a kortikotropínov bola pozorovaná aj pri iných stresových podmienkach.
Okrem alternatívnych aktivátorov produkcie kortizolu, ako sú napríklad prozápalové cytokíny, by ďalším vysvetlením zvýšenia kortizolu s potlačením kortikotropínu mohla byť nižšia degradácia kortizolu.
Hlavnými cestami klírensu kortizolu sú pečeň (prostredníctvom reduktáz A-kruhu ) a oblička (prostredníctvom 11a-hydroxysteroiddehydrogenázy typu 2 . -HSD2], ktorý prevádza kortizol na kortizón). Táto degradácia kortizolu je kompenzovaná jeho regeneráciou z kortizónu prostredníctvom 11a-hydroxysteroid dehydrogenázy typu 1 (11a-HSD1) v pečeni a tukovom tkanive. Regulácia týchto enzýmov je zložitá.
Na druhej strane, u kriticky chorých pacientov by vysoké hladiny cirkulujúcich žlčových kyselín mohli mať silnú supresívnu moc nad expresiou a aktivitou enzýmov, ktoré metabolizujú kortizol.
Autori predpokladajú, že metabolizmus kortizolu je znížený počas kritického ochorenia, čo prispieva k pretrvávajúcej hyperkortizolémii, ktorá uprednostňuje negatívnu spätnú väzbu kortikotropínu.
metódy
Na vyhodnotenie najdôležitejších enzýmov, ktoré metabolizujú kortizol, bolo testovaných 5 aspektov ich metabolizmu u 158 pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti (JIP), ktoré boli porovnané so 64 kontrolami:
a) denné hladiny kortikotropínu a kortizolu;
b) plazmatický klírens kortizolu, metabolizmus a produkcia počas infúzie steroidných hormónov označených deutériom ako indikátorov;
c) plazmatický klírens 100 mg hydrokortizónu;
d) hladiny metabolitu kortizolu v moči a
e) hladiny mediátorovej RNA (mRNA) a proteínov v pečeni a tukovom tkanive.
výsledok
Zistilo sa, že hladiny cirkulujúceho kortizolu u pacientov prijatých na JIS boli vyššie ako u kontrol, zatiaľ čo hladiny kortikotropínov boli nižšie. U pacientov bola produkcia kortizolu o 83% vyššia, so znížením klírensu> 50% počas infúzie indikátorov a tiež po podaní 100 mg hydrokortizónu.
Všetky tieto faktory predstavovali zvýšenie plazmatických hladín kortizolu 3, 5-násobne v porovnaní s kontrolami. Zmena klírensu kortizolu tiež korelovala s nižšou odpoveďou kortizolu na stimuláciu kortikotropínom. Zníženie metabolizmu kortizolu bolo spojené so zníženou inaktiváciou kortizolu v pečeni a obličkách, čoho dôkazom je množstvo kortizolu v moči, kinetické značkovače a hodnotenie vzoriek biopsie pečene.
komentáre
V tejto štúdii boli zvýšené hladiny kortizolu u kriticky chorých pacientov vysvetlené iba čiastočne 83% zvýšením produkcie kortizolu v porovnaní s kontrolami. Pretože hladiny kortikotropínov boli v skupine pacientov paradoxne nízke, existuje podozrenie na existenciu mechanizmov, ktoré závisia od osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky. Autori overili, že zmena klírensu kortizolu prispela k hyperkortizolémii, čo je účinok už pozorovaný v štúdiách uskutočnených v 50. rokoch minulého storočia pred zavedením UTI.
Zníženie klírensu kortizolu sa dá vysvetliť potlačením hladín reduktáz A-kruhu a 11p-HSD2. Za iných okolností, keď je metabolizmus kortizolu znížený, ako je vrodený deficit 11a-HSD2, má negatívna spätná väzba z osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky za následok kompenzačnú reguláciu pod sekréciou kortizolu s nižšími hladinami kortikotropínu a adrenokortikálnej atrofie. Zvýšené hladiny a tvorba kortizolu u pacientov liečených pri UTI odrážajú prítomnosť permanentných stimulov sekrécie kortizolu.
V prítomnosti nízkych hladín kortikotropínu by mohlo byť vysvetlením zvýšená citlivosť na kortikotropín. Autori sa však domnievajú, že sa to zdá nemožné počas kritického ochorenia, vzhľadom na to, že sa nezvyšuje odpoveď kortizolu na stimuláciu kortikotropínom. Najpravdepodobnejšie sú podľa nich prítomné ďalšie látky, ako sú neuropeptidy, katecholamíny alebo cytokíny, najmä preto, že hladiny cytokínov boli veľmi vysoké a pozitívne korelovali s produkciou kortizolu.
Úloha cytokínov bola tiež potvrdená zistením, že iba pacienti s výrazným zápalom mali vyššiu hladinu produkcie kortizolu ako kontroly, zatiaľ čo klírens kortizolu bol potlačený bez ohľadu na zápalový stav. Autori uvádzajú, že u pacientov so zníženým klírensom kortizolu je stále potrebné skúmať, či je adrenokortikálna atrofia spojená s trvalým znižovaním aktivácie kortikotropínových receptorov v adrenokortikálnych bunkách.
Poznamenávajú však, že tento mechanizmus by vysvetlil vysoký výskyt vaskulárnej nestability nadobličiek u chirurgických pacientov s dlhodobým kritickým ochorením, “čo potvrdzuje naše pozorovanie, že pacienti, ktorí reagujú aspoň na stimuláciu kortikotropínmi, mali produkciu a nižší klírens kortizolu, napriek podobnej základnej hladine kortizolu v porovnaní s inými pacientmi. ““
Aj keď to naznačuje každá samostatná štúdia, potvrdenie záverov pomocou viacerých prístupov pomáha vyvodiť závery. Vylučovanie kortizolu močom bolo u kriticky chorých pacientov zvýšené, ale hladiny metabolitu kortizolu boli normálne alebo nízke napriek zvýšenej produkcii kortizolu; Tento model je úplne odlišný od modelu Cushingovho syndrómu.
U kriticky chorých pacientov množstvo metabolitov kortizolu v moči naznačuje nižšiu aktivitu reduktáz A-kruhu a čisté potlačenie prechodu z kortizolu na kortizón. Táto interpretácia bola potvrdená nízkymi hladinami mRNA a proteínov a nízkou aktivitou A-kruhových reduktáz vo vzorkách pečeňovej biopsie.
Autori ľutujú, že nemali vzorky obličiek na kvantifikáciu hladín 11p-HSD2, ale u kriticky chorých pacientov štúdia so stabilnými izotopmi ukázala zmenu produkcie kortizónu, čo naznačuje, že aktivita 11p-HSD2 bola vypúšťa.
Na druhej strane aktivita 11p-HSD1 proteínu a enzýmu vo vzorkách biopsie a tvorba kortizolu D3 in vivo sa nezmenili, takže nie je možné, aby zmenená regenerácia kortizolu z Kortizón predstavuje určitú úlohu u pacientov. „Hoci teoreticky hypoperfúzia orgánov, ktoré metabolizujú kortizol, by mohla znížiť degradáciu kortizolu, “ autori tvrdia, „tento faktor nevysvetľuje naše zistenia.
Naopak, žlčové kyseliny sú známe ako kompetitívne inhibítory a supresory transkripcie enzýmov metabolizujúcich kortizol. Tieto pozorovania u pacientov a zvierat s cholestázou vysvetľujú inhibíciu metabolizmu glukokortikoidov žlčovými kyselinami.
Negatívna korelácia medzi expresiou a aktivitou A-kruhových reduktáz a cirkulujúcimi hladinami žlčových kyselín naznačuje, že u kriticky chorých pacientov môžu vysoké hladiny žlčových kyselín znížiť metabolizmus kortizolu, čo je hypotéza, ktorá sa musí potvrdiť iné vyšetrovania. ““
Medzi obmedzeniami ich štúdie vedci uvádzajú:
Po prvé, bolo by ideálne zdokumentovať všetky zmeny v jednej populácii pacientov, čo nebolo možné, čiastočne z etických dôvodov. Tvrdia však, že päť skupín pacientov bolo porovnaných a výsledky všetkých štúdií potvrdili ich hypotézu zníženia degradácie kortizolu.
Po druhé, biopsie sa získali pri pitvách, ktoré mohli spôsobiť chyby. U pacientov, ktorí prežili, sa však uvádza, že klírens kortizolu bol znížený.
Tieto nálezy majú klinické následky.
„Naše údaje naznačujú, že nízka kortizolová odpoveď na kortikotropínovú stimuláciu nemusí nevyhnutne odrážať adrenálnu nedostatočnosť.“
Existencia hyperkortizolémie počas kritického ochorenia odvodeného zo zníženia degradácie kortizolu „modifikuje naše vedomosti o stresovej reakcii“.
Nižšia inaktivácia kortizolu môže byť dôležitá nielen na zvýšenie jeho cirkulujúcich hladín, ale tiež na zvýšenie hladín a aktivity kortizolu v životne dôležitých tkanivách, ktoré exprimujú inhibičné enzýmy. V praxi však údaje naznačujú, že „stresové dávky“ hydrokortizónu (200 mg / deň), ktoré sa používajú ako náhrada za produkciu kortizolu u kriticky chorých pacientov s podozrením na nadobličku, sú na mínus 3-krát vyššia.
Nakoniec tvrdia, že „naše údaje naznačujú, že nízka kortizolová reakcia na stimuláciu kortikotropínom nemusí nevyhnutne odrážať adrenálnu nedostatočnosť, pretože tvorba kortizolu u kriticky chorých pacientov nie je subnormálna a potlačenie klírensu kortizolu trvá. hyperkortizolémia. “Preto naše výsledky môžu pomôcť vysvetliť, prečo štúdie skúmajúce účinok denného podávania 200 mg hydrokortizónu u pacientov so sepsou (na základe nízkej kortizolovej odpovede na stimuláciu kortikotropínom) priniesol protichodné výsledky. ““
Nakoniec autori dospeli k záveru, že u kriticky chorých pacientov prijatých na JIS možno abnormálne hladiny kortizolu v krvi vysvetliť znížením ich metabolizmu. Toto zistenie má potenciálne dôsledky na diagnostiku adrenálnej insuficiencie a jej liečbu u pacientov prijatých na JIS.
Zdroj:
---przyczyny-objawy-leczenie-rokowania.jpg)
-przyczyny-objawy-leczenie.jpg)
